肌肉退化是遗传性疾病和衰老中最普遍的虚弱原因，可能是由于脂质生物合成途径中一种关键酶的缺乏引起的。奥地利科学院分子生物技术研究所 (IMBA) 的研究人员在实验室小鼠模型中描述了 PCYT2 酶如何影响疾病和衰老中的肌肉健康。研究结果发表在3 月 20 日的《自然新陈代谢》杂志上。
遗传性疾病和衰老引起的肌肉退化影响着全世界数亿人。骨骼肌(人体的蛋白质库)退化会导致全身生理衰退，这种情况称为虚弱。现在，由 IMBA 的 Domagoj Cikes 和 IMBA 的 Josef Penninger 以及不列颠哥伦比亚大学 (UBC) 领导的研究小组揭示了一种名为 PCYT2 的酶在肌肉健康中的核心作用。PCYT2 被称为乙醇胺衍生磷脂磷脂酰乙醇胺 (PE) 的主要合成途径中的瓶颈酶。基于患者数据并使用实验室小鼠和斑马鱼模型，他们表明影响 PCYT2 的突变或其活性降低是脊椎动物肌肉退化的保守标志。具体来说，
脊椎动物的膜刚性、老化和保护
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脂质普遍存在于生物膜中，并且在神经细胞和神经组织的膜中以特别高的浓度存在。继基于 PE 的分子增强脂质体膜刚性的报道后，该研究的共同通讯作者、IMBA Penninger 实验室的前博士后研究员 Domagoj Cikes 假设这种脂质种类可能在经受持续刺激的组织中发挥重要作用剪切应力，例如肌肉组织。“这个假设促使我选择性地去除动物模型肌肉组织中的 PCYT2 并研究结果。与此同时，临床医生报告了影响 PCYT2 突变的患者病例。这些患者出现了一种称为复杂遗传性痉挛性截瘫的病症，这是一种严重的多症状疾病，其特征是腿部肌肉无力、僵硬和肌肉萎缩，并随着时间的推移而恶化。然而，考虑到这种疾病是最近才发现的，潜在的病理生理生物学还非常未知， ”Cikes 说。
研究人员证明，功能性 PCYT2 的水平与人体肌肉健康有关，并影响小鼠和斑马鱼的肌肉组织。小鼠模型尤其显示出显着且严重的肌肉生长迟缓表型和 PCYT2 耗尽后的快速恶化。他们指出，小鼠模型中这种快速恶化的表型类似于加速衰老。因此，Cikes 及其同事表明 PCYT2 在脊椎动物中起着保守作用。
PE 在线粒体膜中也很丰富。因此，研究人员检查了肌肉组织中 PCYT2 的耗尽如何影响线粒体膜稳态，并发现 PCYT2 的耗尽确实改变了线粒体功能和肌肉能量学。然而，线粒体治疗方法不足以挽救小鼠的表型。“这促使我们认为必须有一种额外的机制来驱动病理学， ”Cikes 说。事实上，该团队表明细胞膜脂质双层的组织发挥了额外的作用。“这代表了一种新的病理生理机制，可能也存在于其他脂质相关疾病中， ”Cikes 说。
此外，该团队证明，PCYT2 活性在人类和小鼠的衰老过程中会降低。使用活性 PCYT2 的靶向递送技术，科学家们能够挽救 PCYT2 耗尽小鼠模型的肌肉无力，并提高老年小鼠的肌肉力量。[page]
了解生物学和病理生理学的技术进步
将脊椎动物的肌肉健康与 PE 和肌肉膜组成联系起来后，研究人员研究了脂质种类在生物膜中的作用。由于脂质的生物学研究特别具有挑战性，他们还需要想办法推进现有的研究应用。通过采用 Kareem Elsayad 在维也纳生物中心核心设施 (VBCF) 开发的一项技术，使用布里渊光散射 (BLS) 测量组织硬度，研究人员能够检查生物膜的物理特性。通过这种技术，该团队证明当小鼠肌肉中的 PCYT2 被耗尽时，膜表面硬度会显着降低。“此外，我们目前的工作在脂质生物学领域取得了又一次飞跃，因为我们能够窥视细胞膜的脂质双层并检查结构脂质的局部特性，”Cikes 说。该技术基于从生物组织中分离巨质膜囊泡 (GPMV)，并通过嵌入染料研究膜双层的物理化学性质和几何形状。这种方法使科学家能够检查双层中脂质的匹配程度，以及他们是否观察到间隙、亲水成分和膜泄漏。
脂质生物学——至关重要，但研究不足
“目前关于脂质生物学的知识在很大程度上过于简单化了。整个脂质领域被归纳为少数几个分子家族，例如胆固醇、甘油三酯、磷脂和脂肪酸。这是一个巨大而未被探索的分子宇宙，其中大多数物种在健康和疾病方面的功能是未知的。”赛克斯说。通过阐明脂质生物合成途径在肌肉健康中的核心作用，Cikes 和团队希望强调脂质研究的重要性和发现潜力。“我们目前的工作证明了 PCYT2 介导的脂质合成在脊椎动物肌肉健康中的基本、特异性和保守作用，并使我们能够探索新的治疗途径，以改善罕见疾病和衰老中的肌肉健康，”Penninger 总结道。
